“十二五”863计划生物过程共性关键技术与装备研究成果回顾

针对多元醇分子中羟基定向催化过程中的关键科学问题与重大技术难题，以实现多元醇的绿色转化为目标，我国科学家发明了一种高效、广谱的氧化葡萄糖酸杆菌细胞催化剂，实现了多元醇单一底物到单一产物的定向转化，开拓了酮糖、糖酸、羟基酸等多种产品的合成新途径；创建了高活性、高选择性和高稳定性细胞催化剂的改造和制备技术，实现了细胞催化剂高密度、低成本生产，提高了细胞催化活性和重复利用率；发明了基于细胞催化剂催化特征及多元醇结构特点的过程检测与控制技术以及反应-分离耦合消除酶抑制技术，实现了工业环境下细胞催化剂的高效利用。通过上述研究成果的系统集成与优化，成功开发了高效广谱的氧化葡萄糖酸杆菌细胞催化剂以及与其应用相匹配的多项相关技术，创建了一个生物催化技术平台，实现了具有自主产权的系列多元醇的定向转化及其高值衍生化学品的绿色生物制造。其中米格列醇生产技术已在鲁南制药集团股份有限公司实现产业化，目前已形成年产米格列醇50吨、片剂3亿片的生产能力，年利润达1.9亿元。该成果获得2015年度国家技术发明奖二等奖和2013年度上海市技术发明奖一等奖。

米格列醇生产车间

针对生物制造工业规模的过程放大中存在的系列问题，我国科研工作者在生物过程优化、过程放大、过程在线检测与控制及装置设计技术等方面进行了系统研究。开发了微观代谢流（细胞水平）与宏观代谢流（反应器水平）相结合的过程优化技术与装置、流场特性与生理特性相结合的生物过程放大技术与测定装置、动物细胞培养反应器、植物（藻）细胞光生物反应器以及微生物发酵反应器装置。其中过程优化技术与装置已在13个发酵产品（包括重组酶、抗生素、氨基酸和有机酸等）上进行推广应用，100吨以上生物反应器已在13家企业推广应用，中小型（5升-60吨）生物反应器已在27家企业推广应用，新增产值32.5亿元，新增利税5.47亿元。初步建立了具有国际水平的过程技术研究平台，基本实现了生物过程的巨型化、多样化、高效化、自动化、连续化、绿色化技术与工程实践。

基于生物过程复杂系统的多尺度发酵优化与放大技术

针对抗生素工业生产过程有机溶剂使用量大、环境污染和排放量大、反应条件剧烈、设备要求高、生产能耗高等关键科学问题与技术难题，我国科研工作者成功将三维结构模拟技术、蛋白定向进化技术和高通量筛选技术融合在一起，应用于生物催化剂的定向突变改造，构建包括多种酶库、辅酶循环体系、能量循环体系等工程技术平台。基于该技术平台在国内首次实现酶法阿莫西林产业化以及一步酶法7-氨基头孢烷酸（7-ACA）生产工艺，形成产品转化生产线。阿莫西林合成比原有化学生产节约能耗约40％，减少有机溶剂使用量4500吨/年，成本下降10%以上，酶法阿莫西林年产3400吨，新增产值累计3.19亿元，新增效益累计1.01亿元；一步酶法生产7-ACA生产工艺，7-APA转化率>99.5%，成本降低25元/Kg，建成年产1250吨一步酶法7-ACA生产线，年增效益1.09亿元。酶工程技术以其污染小、能耗低、成本低等优势，由传统化学生产工艺逐渐向以酶为主的绿色生产工艺转变，具有很大的市场潜力，将掀起原料药生产工艺的变革，带来巨大的经济和社会效益。

酶-底物结合口袋与酶疏水内核的计算设计

生物料液组成复杂、易失活、粘度大，针对膜分离浓缩过程中易发生浓差极化和膜污染，导致膜分离效率急剧衰减这一关键技术难题，我国科学家开发了系列基于膜系统水力学调控的膜过程优化和膜污染控制技术，实现了生物料液膜过滤长期、高通量稳定运行，取得了高倍浓缩、提高产品活性回收率和降低过程能耗等多重效果。该成果已在调味品精制、中药浸提液和糖等产品的高效分离和浓缩中获得应用，建成了迄今国际上规模最大、技术先进、年产能达60万吨的优质超滤酱油生产线，解决了酱油产品二次沉淀、微生物安全性低等长期制约我国产品质量及国际竞争力的老大难问题。多年运行结果表明，与现行常规错流膜过滤技术相比，节能80%，节水50%，膜过滤效率提高20%，膜使用寿命提高到3年以上，优质品产率提高5%以上，年新增效益6亿元以上。该成果荣获2013年度中国石油和化工联合会技术发明奖一等奖和2014年度中国科学院科技促进发展奖二等奖。

单机年产20万吨高品质超滤酱油生产装置

针对制药行业存在的精制结晶技术落后、过程效率低、低端产品比例高等共性问题，我国科学家采用晶体工程学研究方法和过程分析技术，对所研发的高端医药产品的分子组装机理、多晶型行为、晶型优化与调控规律进行了系统研究，提出了粒子产品晶体形态设计与调控的新方法，发明了五水头孢唑林钠等5种医药产品的新晶型，开发了10余种产品的精制结晶技术，突破了国外专利壁垒。另外，还研发了一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，成功地用于医药产品精制结晶过程的技术开发。以五水头孢唑林钠为例，建成了年产80吨新晶型五水头孢唑林钠的生产线，收率增大10%，粒度增大37%，周期缩短66%，含量、效价、杂质等指标均优于美国雅培公司和国内其他公司产品；三废减排20%，国内市场占有率超过85%，产品进入全国3855家医院，创造了显著的经济和社会效益。该成果获得了2015年度国家科技进步奖二等奖。

年产80吨新晶型五水头孢唑林钠结晶生产线

微生物部分产品（如多糖）发酵过程中，发酵液是高粘度的非牛顿型流体，微生物好氧呼吸代谢受到氧传质的严重限制，导致发酵过程能耗大，发酵水平和生产强度降低。我国科研工作者利用拟塑性非牛顿型流体具有剪切稀释特征，以及通风发酵过程中气泡分散和聚并的规律，从微气泡尺寸分布和液膜传质强化入手，探索了搅拌桨空间曲面方程与流场特性参数的关系，通过调谐传质和传热的流型和空间矛盾，开发出针对多糖高粘体系的一系列新型搅拌器、导流装置和新型生物反应器，使反应器传质效率、多糖产率和生产强度得到显著提高。该研究成果不仅有利于微生物多糖的生产效率，还能促进通风发酵设备领域的节能和增效。形成了120-200m³高粘度生物反应器放大技术，并在多家公司成功实施，反应器相对于标准的通风生物反应器，节省电耗约30%。该成果获得2017年度中国石油与化学工业联合会科技进步奖一等奖。

新型搅拌器与80 m³新型生物反应器

针对传统沼气工程存在的常温发酵，无保温，无加热/罐内盘管加热，沼液沼渣不处理等问题。我国科研工作者优化并复配了针对不同原料体系的预处理混合菌群和厌氧发酵快速产气菌群，实现复杂有机废弃物原料生物甲烷得率达到理论产率60%以上；开发了高效气体净化工艺，设计和制造相关装备，发酵产气中生物甲烷含量达到55-65%，净化后达97%以上，达到欧洲汽车燃料标准；基于上述研究成果建立了日产6000 m³的沼气的生物燃气示范工程，生物发酵产气甲烷含量55-65%，工程上秸秆单位容积产气达1.1 m³/（m³.d），吨秸秆产气率达到400 m³/吨，同时建立了日纯化7000 m³沼气的变压吸附生产装置。该工程日处理风干秸秆17.4吨，年利用风干玉米秸秆6264吨，日产沼气6000 m³，联产发电400万度/年、有机肥3000吨/年，形成沼气多元化利用集成新模式，成功解决了该类废弃物厌氧发酵工程上存在的技术瓶颈问题，具有重要的推广应用和产业化前景。

6000 m³秸秆生物甲烷示范项目